3 期MAGNITUDE试验（NCT03748641）的第二次期中分析显示，尼拉帕利（Zejula）联合醋酸阿比特龙（Zytiga）和泼尼松持续为具有同源重组修复（HRR）基因变异的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来大量临床获益。Eleni Efstathiou医学博士表示：“这些数据强调了对患有这种疾病的人进行基因检测的必要性。对于那些携带BRCA突变的人，可能需要考虑联合治疗策略。” 背 景 MAGNITUDE试验的初期结果表明，在所有HRR生物标志物阳性的患者中，在阿比特龙和泼尼松中添加尼拉帕利治疗，与仅使用阿比特龙和泼尼松治疗相比，影像学无进展生存期（rPFS）显著提升（盲法独立审查认证，HR，0.73；95%CI，0.56-0.96；P = 0.0217）。在携带BRCA1/2突变的患者亚组中，尼拉帕利联合用药的rPFS改善尤为明显（HR，0.53；95% CI，0.36-0.79；P = 0.0014）。 第二次期中分析的数据在2023年ASCO泌尿生殖癌症研讨会上发表。中位随访时间为26.8个月时，尼拉帕利联合阿比特龙和泼尼松与仅使用阿比特龙/泼尼松相比，疾病进展或死亡风险降低了45% 。在HRR阳性和BRCA突变人群中，发现该方案还可以延长至症状进展时间（TSP）和开始细胞毒性化疗时间（TCC）。 根据来自MAGNITUDE的数据，一项新药申请（NDA）于2023年3月1日向FDA提交，以期尼拉帕利联合醋酸阿比特龙和泼尼松获批用于BRCA阳性mCRPC。 Efstathiou教授在接受采访时表示：“第二次期中分析的重要之处在于，我们证明了对BRCA突变或HRR变异的男性给予阿比特龙+尼拉帕利和泼尼松有一致的获益。”Efstathiou教授也详细讲述了MAGNITUDE试验的最新期中数据，并阐明了PARP抑制剂联合用药策略在mCRPC和HRR基因变异（包括BRCA突变）患者中的效果。 今年的主题是PARP抑制剂。在2023年泌尿生殖系统癌症研讨会期间，我们看到了一些来自MAGNITUDE试验第二次期中分析的新数据。这项试验的初始数据之前已经报道过，并将很快发表在《临床肿瘤学杂志》上。 参与试验的患者接受了非常严格的生物标志物预筛选。这是通过液体活检和组织活检的 9 基因panel来完成的。对于一个被认为是HRR阴性的患者，两项检测结果均需要为阴性。然后，患者被纳入HRR阳性或阴性队列。每个队列被随机按照 1 : 1 分配，分别接受阿比特龙+泼尼松+尼拉帕利和阿比特龙+泼尼松+安慰剂。我们预先规定，一旦HRR阴性队列患者达到200例，我们将保存已有数据。然后我们观察了这些患者，看看PSA和rPFS是否有初步获益，但没有发现明显的获益。 我们决定搁置HRR阴性队列，继续研究HRR阳性队列。我们已经从之前的数据中知道，HRR阳性的mCRPC是一种侵袭性疾病，并且预后较差。然而，在PARP抑制剂组中，该人群有一些获益。大约一年前，我们报告了HRR阳性亚组和BRCA亚组的初步获益，这是特别值得关注的。今年，我们又增加了另外的8个月用于亚组分析。 我们汇报了通过盲法独立审查认证的、更新后的rPFS这一主要终点，也汇报了次要终点。当我们检查这些初始激素治疗失败的晚期转移性患者的结果时，我们必须保证客观。这就是我们选择rPFS作为主要终点的原因。我们也对了解患者从这种治疗中获得的其他获益有浓厚的兴趣，包括他们的症状是否会推迟，后续可能的毒性治疗（如化疗）是否会推迟，疼痛干扰是否会推迟，以及对他们的生活质量的一些保护。我们想知道它是否也能提供OS（总生存期）获益。最后，最重要的终点之一是该方案是否安全。在临床中了解这些事情是很重要的。 BRCA阳性亚组可以说是前列腺癌中最具侵略性的亚组之一。我们有明确的回顾性数据表明，这些患者在标准化疗或新型激素类药物上的表现非常差。我们设计了试验，重点关注初始时BRCA阳性亚组的统计数据。 我们特别检查了阿比特龙联合安慰剂组，对MAGNITUDE研究进行了进一步分析。该组携带BRCA突变的患者rPFS为10.9个月。如果你将这些患者与阿比特龙相关试验（COU-AA-302 3期研究[NCT00887198]）中未经选择的一组患者进行比较，会发现rPFS存在巨大差异。在这些BRCA突变并接受阿比特龙联合安慰剂的患者中，rPFS为10.9个月，而COU-AA-302试验中未经选择的患者rPFS为16.5个月。然而，来自8个月随访的数据显示，在BRCA阳性亚组中，阿比特龙联合尼拉帕利组现在达到了中位19.5个月的rPFS——这几乎是对照组报告的rPFS的两倍；换言之，如果患者具有BRCA突变，则疾病进展或死亡风险降低了45%。这个结果很重要。你会发现那些对结果不抱太大期望的患者，突然之间他们的rPFS翻了一番。 着眼于客观的主要终点很重要，但我们同样需要次要终点的支持。我告诉这些患者，他们在这种疗法下会取得很好的疗效，因为他们在一段明确的时间内不会在影像学检查上出现疾病进展，同时无需告诉他们这种疾病会在什么时候开始打扰他们的生活。在我们的研究中的次要终点，如TSP和TCC均支持主要分析。 OS数据尚不成熟，这意味着我们的患者在试验期间离世的并不多。尽管这是一件值得欣慰的事情，但我们仍需找到方法来观察生存趋势。我们使用逆概率审查加权（IPCW）分析来纠正基线特征或患者后续治疗的不平衡。当患者病情进展时，我们立即向研究人员提供患者是否服用PARP抑制剂的信息。这使得患者能够获得另一种非研究的PARP抑制剂。考虑到这一点，IPCW的分析已经显示了OS存在明显的获益。我们期待在最终分析中看到完全成熟的OS数据。 在治疗这些前列腺癌患者时，一个重要的考虑因素是他们的健康状况往往不佳。这是因为他们之前接受过雄激素剥夺治疗，也由于他们有其它共病。作为医生，我们在监测他们时要格外小心。当决定使用一种联合用药策略时，我们必须考虑PARP抑制剂确实会增加一些毒性——这在所有试验中都有体现。这些毒性包括骨髓毒性和贫血，随后是疲劳和其它胃肠道事件。 从第二次期中分析中得出的一个有希望的结论是：在更长时间的随访中，没有发现新的安全信号。这意味着临床医生可以看到前面发生了什么，并可以进行纠正。 我们需要排除其他表明在没有BRCA变异的患者中有一定程度的获益的试验。MAGNITUDE试验并非为此目的而设计。我们的下一个研究问题是如何识别这些患者，并找出需要治疗的患者。 我们已经了解到，有胚系变异（如BRCA突变）的患者需要特别的照顾和关注。如果我们要了解未来，那我们需要在这一领域继续深入研究。我们应该接触每一个社区实践，告知他们：我们现在有了指南、报销和更低的成本来支持针对这些患者的全系统胚系和体系检测。这不仅是对他们的服务，也是对他们家人的服务。除了通常的影像学检查、血检和病理信息外，我们还需要病人病历上的基因检测信息，这一点很重要。 接下来，我们需要询问我们自己该如何才能更好地为这些患者服务。在医学和肿瘤学领域，我们知道越早将肿瘤扼杀在萌芽状态，结果就越好。接踵而来的大问题是，在之后的治疗中针对这些特定的突变是否有意义。这是一个大问题，因为在这个领域，人们长期暴露于这些药物中。我希望这方面的疗效和安全性数据能在几年内公布。 今年的会议数据非常丰富。我们不仅从MAGNITUDE分析中看到了一些巨大的发现，而且也看到了 3 期TALAPRO-2（NCT03395197）、PROpel（NCT03732820）和TRITON-3（NCT02975934）试验数据。很高兴看到我们开始解决在mCRPC中利用PARP抑制剂的难题。您能否概述一下mCRPC的MAGNITUDE试验的设计和方法?
您能详细说明为什么在HRR阳性队列中进行分析吗?
在进一步分析中检查了哪些终点，为什么选择它们?
为什么专门分析BRCA突变的mCRPC患者很重要?在这个亚组中观察到联合用药方案的结果如何?
关于关键的次要终点，我们从中了解到了什么?
关于这种疗法的安全性应该注意什么?
从这项研究和其他目前关于mCRPC中PARP抑制剂的研究中，关键的收获是什么?
这项研究会如何影响这一人群的临床治疗?
您在会议上还看到了哪些令人兴奋的数据?
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